В Евразийском национальном университете имени Л.Н. Гумилева состоится защита диссертации на соискание степени доктора философии (PhD) Жанакова Мухтара Нурлановича на тему «Синтез и свойства новых гетероциклических соединений на основе функциональных производных бензофуроксанов» по образовательной программе «8D05306 – Химия».
Диссертация выполнена на кафедре «Кафедра Химии» Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилева.
Язык защиты - казахский
Официальные рецензенты:
Дюсебаева Молдир Акимжановна - декан факультета химии и химической технологии Казахского национального университета имени аль-Фараби, к.х.н.;
Ибатаев Жаркын Абыкенович - заведующий кафедрой физики и химии Казахского агротехнического исследовательского университета имени С. Сейфуллина, к.х.н., ассоц. профессор.
Временные члены Диссертационного совета:
Ю Валентина Константиновна - доктор наук, профессор, Институт химических наук имени А.Б.Бектурова, Заведующий лабораторией
Феста Алексей Алексеевич - кандидат наук, Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы, Старший преподаватель
Фазылов Серик Драхметович - доктор наук, профессор, Институт органического синтеза и углехимии РК
Научные консультанты:
Жатканбаева Жанна Каланбековна – профессор кафедры химии Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилева, к.х.н., профессор
Чугунова Елена Александровна – ведущий научный сотрудник института органической и физической химии им.А.Е.Арбузова, д.х.н. (г. Казань, Россия).
Защита состоится: 28 ноября 2025 года 15:00 часов в Диссертационном совете по направлению подготовки кадров «8D053 – Физические и химические науки» по специальности «8D05306 – Химия» Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилева. Проведение заседания диссертационного совета в онлайн формате.
Ссылка: https://rb.gy/4na6ba
Адрес: Астана қ., Қ. Сәтпаев к-сі, 2, Л.Н. Гумилев ат. ЕҰУ оқу-әкімшілік (бас) корпус, 302 аудитория
Аннотация (рус.): АННОТАЦИЯ диссертационной работы Жанакова Мухтара Нурлановича на тему: «Синтез и свойства новых гетероциклических соединений на основе функциональных производных бензофуроксанов», представленной на соискание степени доктора философии (PhD) по образовательной программе «8D05306 – Химия» Актуальность и степень разработанности диссертационной работы. В области современной органической и медицинской химии особое внимание уделяется разработке новых гетероциклических соединений с биологической активностью. Ключевым направлением здесь является поиск и синтез структур, обладающих противоопухолевым, антимикробным и антиоксидантным действием, что обусловлено глобальной потребностью в новых эффективных лекарственных средствах и биологически активных молекулах. Особый интерес представляет класс N-оксидов азотсодержащих гетероциклов, которые демонстрируют широкий спектр химических превращений, что обеспечивает их ценность как синтетических промежуточных продуктов, катализаторов и окислителей. Среди них особое место занимают 1,2,5-оксадиазол-2-оксиды (фуроксаны) и их конденсированные аналоги – бензофуроксаны. Данные структуры способны высвобождать оксид азота (NO), обладающий многообразными биологическими функциями, включая регуляцию сосудистого тонуса, иммунного ответа и апоптоза опухолевых клеток. Именно это свойство обусловило высокий интерес исследователей к бензофуроксановым производным как к перспективным донорам NO в фармацевтической химии. За последние десятилетия в мировой литературе накоплен значительный материал, подтверждающий биологический потенциал фуроксанов и бензофуроксанов. Разработаны подходы к получению «гибридных» молекул, в которых бензофуроксановый фрагмент сочетается с иными фармакофорными группами. Такие структуры демонстрируют синергетический эффект, повышая цитотоксическую активность против различных опухолевых клеточных линий, а также проявляют выраженные антибактериальные свойства. Тем не менее, многие производные бензофуроксана ограничены низкой растворимостью в воде, что существенно снижает их практическую ценность при создании лекарственных форм и биопрепаратов. Решение этой проблемы за счёт получения водорастворимых солей и комплексных соединений является актуальной научной задачей. В научной практике значительная часть исследований сосредоточена на фундаментальных аспектах реакционной способности бензофуроксанов и их производных. В то же время комплексные работы, объединяющие органический синтез, структурную идентификацию и систематическую биологическую оценку (in vitro и in vivo), остаются ограниченными. Особенно слабо разработаны направления, связанные с созданием гибридных структур на основе бензофуроксанов и пространственно-затруднённых фенолов (ПЗФ), обладающих собственными антиоксидантными и антимикробными свойствами. Объединение этих фармакофорных систем открывает новые перспективы в проектировании соединений с направленным действием. Степень разработанности темы позволяет выделить ряд пробелов. Несмотря на наличие отдельных публикаций о синтетических подходах к бензофуроксанам, отсутствуют системные исследования, направленные на их комплексную модификацию с целью получения вордрастворимых форм производных бензофуроксанов и изучение биологической активности в широком спектре моделей. Недостаточно также данных о механизмах действия бензофуроксановых гибридов на молекулярном уровне, включая индукцию апоптоза, генерацию активных форм кислорода и т.д. Настоящая работа посвящена синтезу, изучению реакционной способности и возможностям модификации бензофуроксанов для получения новых биологически активных соединений с противоопухолевыми, антимикробными и рострегулирующими свойствами. В исследовании реализован комплексный подход к созданию гибридных ПЗФ/бензофуроксановых структур и водорастворимых солей производных бензофуроксанов с терминальной третичной аминогруппой. Работа носит междисциплинарный характер, сочетая методы органического синтеза, физико-химического анализа и биотестирования. Целью диссертационного исследования является синтез, модификация и изучение реакционной способности функциональных производных бензофуроксанов для получения новых биологически активных соединений, включая гибридные пространственно-затрудненные фенолы/бензофуроксановые структуры и водорастворимые соли с терминальной третичной аминогруппой, с последующим комплексным исследованием их биологической активности. Задачи исследования: 1. Разработка методов синтеза новых противоопухолевых соединений на основе реакций 7-хлоро-4,6-динитробензофуроксана с ПЗФ, содержащими фосфонамидные фрагменты. 2. Синтез новых водорастворимых солей производных бензофуроксана на основе реакции 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана с N,N-диаминами. 3. Изучение процессов самопроизвольного восстановления бензофурок- санов до бензофуразанов при участии терминальной третичной аминогруппы. 4. Комплексно исследовать медико-биологическую активность полученных соединений, включая антимикробные свойства, цитотоксическое и гемолитическое действие in vitro, токсичность in vivo, а также оценить их прикладной потенциал в сельском и водном хозяйстве. Методы исследования. В работе применён комплекс современных физико-химических методов, включающий ИК-спектроскопию, ЯМР- спектроскопию (¹H, ¹³C, ³¹P), двумерную ЯМР-спектроскопию, масс-спектрометрию, элементный и рентгеноструктурный анализ, тонкослойную, препаративную и колоночную хроматографию, а также квантово-химические расчёты. Объект исследования – бензофуроксан и его производные, а также N,N-диамины и ПЗФ, содержащие фосфонамидные фрагменты. Предмет исследования – процессы синтеза новых производных бензофуроксана, гибридные структуры с ПЗФ, условия и оптимизация их получения, подтверждение структуры современными физико-химическими методами анализа, а также изучение медико-биологической активности синтезированных соединений. Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1. Впервые синтезирован ряд новых ПЗФ с бензофуроксановыми фрагментами на основе реакции ароматического нуклеофильного замещения 7-хлор-4,6-динитробензофуроксана; установлено влияние мольного соотношения реагентов на состав продуктов, выявлена биологическая активность полученных соединений. 2. Впервые получен ряд новых водорастворимых солей бензофуроксанов при взаимодействии 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана с аминами; установлено, что отдельные соединения проявляют цитотоксическую активность и обладают биоцидными свойствами. 3. Впервые показана возможность восстановления бензофуроксанов до бензофуразанов при взаимодействии с диаминами; квантово-химическими расчётами установлен механизм реакции, полностью подтверждённый экспериментальными данными. Основные результаты исследования и обоснование новизны полученных результатов: 1. В реакции ароматического нуклеофильного замещения 7-хлор-4,6-динитро бензофуроксана синтезирован новый ряд ПЗФ с бензофуроксановыми фрагментами. Показано, что варьирование мольного соотношения реагентов (2:1 или 1:1) позволяет целенаправленно получать продукты различного состава. 2. Установлено, что гибридные соединения ПЗФ/бензофуроксана проявляют высокую цитотоксическую активность в отношении клеточных линий HuTu 80, MCF-7 и HeLa (IC₅₀ = 0,9–5,9 мкМ). Соединение 7,7’-((3-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)(дифеноксифосфорил)метил)пиридин-2,6-диил) бис(азандиил))бис(4,6-динитробензо[c][1,2,5]оксадиазол 1-оксид) (5d) показало более высокую селективность по сравнению с доксорубицином и сорафенибом. Цитотоксичность связана с индукцией митохондриального апоптоза и генерацией активных форм кислорода. 3. Выявлено, что антимикробная активность гибридных соединений реализуется только при наличии в молекуле ПЗФ не менее двух бензофуроксановых фрагментов. 4. В результате взаимодействия 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксана с ароматическими, алифатическими и гетероциклическими аминами впервые синтезированы новые водорастворимые соли бензофуроксанов. 5. Установлено, что бензофуроксаны восстанавливаются до бензофуразанов при взаимодействии с диаминами. Механизмы реакций подтверждены квантово-химическими расчётами и согласуются с экспериментальными данными, что объясняет невозможность дальнейшего восстановления аминопроизводных бензофуроксанов из-за высокого активационного барьера. 6. Водорастворимые соли с морфолиновым и N-диметилпропиламиновым фрагментами проявили высокую цитотоксическую активность, коррелирующую со способностью ингибировать гликолиз. Для дальнейших исследований выделены соединения Хлорид 6-хлор-4-(3-(морфолин-4-ил)пропиламино)-5-нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксида (9e) и 6-хлор-4-(3-(диметиламмонио) пропиламино)-5-нитробензо[c][1,2,5]оксадиазол 1-оксида (9g). 7. В исследованиях in vivo соединение 9e оказалось менее токсичным (LD₅₀ = 22,0 ± 1,33 мг/кг) по сравнению с соединением 9g (LD₅₀ = 13,75 ± 1,73 мг/кг) и при дозах 1,25–5 мг/кг увеличивало продолжительность жизни мышей с лейкозом P388 на 20–28%. 8. Оптимизированы условия синтеза производных бензофуроксана (температура, время, соотношение реагентов, выбор растворителя и катализатора), что позволило получать активные соединения в увеличенных количествах. Установлено, что соединение 9g повышает урожайность пшеницы и сахарного сорго на 10,7–26% (3,4–15 ц/га). 9. хлорид 6-хлор-4-(2-(морфолино-4-ий)этиламино)-5-нитробензо[c][1,2,5] оксадиазол 1-оксида (9d) проявил активность в отношении аэробных и анаэробных бактерий и рассматривается как перспективный кандидат для применения в качестве биоцидного или биостатического средства при очистке промышленных сточных вод. Теоретическая и практическая значимость заключается в расширении представлений о реакционной способности бензофуроксанов и их превращении в бензофуразаны, установлении взаимосвязи «структура–свойство» и механизмах биологической активности гибридных производных. Разработанные методики синтеза позволили получить соединения с подтверждённой противоопухолевой и антимикробной активностью (in vitro и in vivo), что открывает перспективы для дальнейших фармакологических исследований. Кроме того, водорастворимые соли и гибридные структуры проявили прикладной потенциал в сельском хозяйстве как стимуляторы роста растений и регуляторы микрофлоры, а также в водном хозяйстве как биоцидные агенты для очистки сточных вод. Соответствие диссертации направлениям развития науки и государственным программам. Диссертационная работа выполнена в рамках грантового финансирования Комитета науки Министерства науки и высшего образования Республики Казахстан № АР19677249 и программы Министерства сельского хозяйства Республики Казахстан № BR10764960, а также при поддержке Российского научного фонда и Кабинета Министров Республики Татарстан в рамках научного проекта № 22-23-20015. Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 4 публикациях, индексируемых в базе данных Web of Science (WoS) и имеющих импакт-фактор (IF) (Russian Journal of General Chemistry, International Journal of Molecular Sciences (IJMS), Pharmaceuticals и Chemical Bulletin of Kazakh National University, а также в 2 тезисах докладов на конференциях. Описание вклада докторанта в подготовку каждой публикации. Докторант принимал непосредственное участие в получении экспериментальных данных, обработке и интерпретации экспериментальных результатов для оформления статьи «Diverse Biological Activity of Benzofuroxan/Sterically Hindered Phenols Hybrids» в качестве соавтора, опубликованной в журнале «Pharmaceuticals» 2023, 16, 499 (https://doi.org/10.3390/ph16040499). В момент ее опубликование в 2023 году журнал «Pharmaceuticals» имел ИФ за 2021 год равный 5,2, и квартиль по химии, медицинской - Q2. Докторант непосредственно участвовал в получении, обработке и интерпретации экспериментальных данных для статьи «Water-Soluble Salts Based on Benzofuroxan Derivatives – Synthesis and Biological Activity» в качестве соавтора, опубликованной в журнале IJMS 2022, 23, 14902. https://doi.org/10.3390/ijms232314902. В момент ее опубликования в 2022 году журнал за 2021 год имел ИФ равный 6,2, и квартиль по биохимии – Q1, по химии, мультидисциплинарной Q2. Имел за 2021 год CiteScore равный 6,9, процентиль по органической химии – 80. Докторант в качестве первого автора принимал непосредственное участие в сборе экспериментальных данных, их обработке и интерпретации результатов экспериментов, связанных с подготовкой статьи «Unusual Reduction of Benzofuroxans to Benzofurazans with the Participation of the Terminal Amino Group» опубликованной в журнале Russian Journal of General Chemistry 2023, 93(S2), S491–S500 (https://doi.org/10.1134/S1070363223150112). В момент ее опубликования в 2023 году журнал за 2022 год имел ИФ равный 0,9, и квартиль по химии, мультидисциплинарной - Q4. Имел за 2022 год CiteScore равный 1,4, и процентиль по общей химии – 28. Докторант в качестве первого автора принимал непосредственное участие в сборе литературы, обработке данных и оформлении обзорной статьи «Mini-review: Advances in the Synthesis and Biological Activity of Benzofuroxan and Furoxan Derivatives» в журнале Chemical Bulletin of KazNU 2025, 114, S22-S-37 (https://doi.org/10.15328/cb1391). В момент ее опубликования в 2025 году журнал имеет ИФ за 2023 год равный 0,3, и имеет квартиль по химии, мультидисциплинарной - Q4. Докторант принимал непосредственное участие в получении экспериментальных данных, обработке и интерпретации экспериментальных результатов для оформления материалов и тезисов 2 докладов на международных научных конференциях: «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты», посвящённой 120-летию со дня рождения академика Б.А. Арбузова (Россия, г. Казань, 2023), а также на Международной научно-практической конференции «Фитосанитарная безопасность: угрозы и пути решения» (Казахстан, г. Алматы, 2023). Объём и структура диссертации: Диссертация объемом 137 страниц включает 33 таблицы и 86 рисунков, помимо основного текста. Работа состоит из введения, трех основных разделов, заключения и списка использованной литературы, содержащего 239 наименований.
Отзыв зарубежного консультанта
Заключение комиссии по этической оценке исследований
Решение диссертационного совета
Защита диссертации: https://www.youtube.com/watch?v=UtoiezOgMJA
