В Евразийском национальном университете имени Л.Н. Гумилева состоится защита диссертации на соискание степени доктора философии (PhD) Махмета Азата Максатулы на тему «Синтез различных гетероциклов посредством мультикомпонентных реакций» по специальности «6D060600 – Химия».
Диссертация выполнена на кафедре «Кафедра Химии» Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилева.
Язык защиты - на русском
Официальные рецензенты:
Фазылов Серик Драхметович – доктор химических наук, профессор, Главный научный сотрудник «Института органического синтеза и углехимии РК» (г. Караганда, Республика Казахстан);
Турмуханова Миргуль Журагатовна – доктор химических наук, профессор кафедры химии и технологии органических веществ, природных соединений и полимеров НАО «Казахский национальный университет им аль-Фараби» (г. Алматы, Республика Казахстан).
Временные члены Диссертационного совета:
Чугунова Елена Александровна – доктор химических наук, профессор, Ведущий научный сотрудник Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова (г. Казань, Россия);
Джалмаханбетова Роза Илемисовна – доктор химических наук, ассоциированый профессор, доцент кафедры химии НАО «Евразийский национальный университет им. Л. Н. Гумилева», (г. Астана, Республика Казахстан);
Аппазов Нурбол Орынбасарулы – кандидат химических наук, профессор, профессор-исследователь Кызылординского государственного университета им. Коркыт Ата (г. Кызылорда, Республика Казахстан).
Научные консультанты:
Еркасов Рахметулла Шарапиденович – доктор химических наук, профессор кафедры химии Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилёва.
Дарьин Дмитрий Викторович – доктор химических наук, профессор Института химии Санкт Петербургского государственного университета.
Защита состоится: 27 февраля 2026 года 15:00 часов в Диссертационном совете по направлению подготовки кадров «8D053 – Физические и химические науки» по специальности «6D060600 – Химия » Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилева. Заседания диссертационного совета состоится в офлайн и онлайн формате.
Ссылка: https://clck.ru/3RJMhd
Адрес: г. Астана, ул. К. Сатпаева, 2, аудитория 302.
Аннотация (рус.): АННОТАЦИЯ Диссертации на соискание степени доктора философии (PhD) по образовательной программе «6D060600 – Химия» Махмета Азата Максатулы «Синтез различных гетероциклов посредством мультикомпонентных реакций» Общая характеристика диссертационной работы. Объединение в структуре своего продукта от двух и более реагентов происходящее строго определенным и предсказуемым образом возможно посредством мультикомпонентных реакций (МКР). Эти реакции выгодно отличаются ключевыми особенностями. К таким особенностям можно отнести чрезвычайную эффективность - высокий выход продукта, двойную экономичность: в первую очередь это атом-экономичность, большинство атомов из исходных реагентов входят в структуру продукта реакции, во вторых, подобная атом-экономичность исключает необходимость большого количества исходных реагентов в органическом синтезе. Также необходимо отметить удобство и неприхотливость МКР в техническом плане, требующее лишь наличие базового лабораторного оборудования, большинство реакций проходят на открытом воздухе при стандартной температуре 298 К или при сравнительно небольшом нагревании. Широкие возможности применения МКР обусловлены уникальным сочетанием взаимной реакционной способности исходных компонентов. Химизм таких процессов отличается высокой совместимостью с разнообразными функциональными и потенциально реакционноспособными группами, что позволяет вводить в состав реагентов фрагменты, сохраняющие реакционную способность в продуктах синтеза. Это свойство открывает перспективы рационального дизайна реакций, направленного на расширение структурного разнообразия и повышение молекулярной сложности целевых соединений. Актуальность темы исследования. Нужно отметить, что на данный момент потребность фармацевтической промышленности как в новых методиках синтеза уже известных биологически активных лекарственных средств, так и в новых органических веществах с высоким потенциалом диктует современному обществу постановку проблематики фундаментальных исследований в области органической химии. Соединения проявляющие биологическую активность в скрининге (хиты) имеют сложную структуру, при этом с точки зрения патентования наиболее привлекательным является химическое соединение которое получается простым способом. Учитывая современные тенденции в фармакологии новые стратегии органического синтеза только начинают свое развитие на пути расширения структурного разнообразия библиотек синтезируемых соединений. Как показывает имеющийся опыт, на сегодняшний день указанная потребность фармацевтической индустрии в значительной степени удовлетворяется их применением. Новизна и ценность для патентной защиты вновь синтезируемого биологически активного вещества определяется, в первую очередь, уникальностью его центральной структуры, гетероцикла или линейного остова - скаффолда. Степень разработанности проблемы. МКР активно развиваются как эффективный инструмент в медицинской химии. В контексте медицинской химии особое место занимают именные реакции Уги, Биджинелли и Кастаньоли–Кушмана, которые стали основой множества стратегий синтеза фармакологически значимых гетероциклических систем. Они позволяют быстро и разнообразно модифицировать молекулы, создавая структуры с высокой биологической активностью — от противоопухолевых и противовоспалительных до антимикробных и нейротропных средств. Продукты реакций настоящей работы включают γ-лактамы, дигидропиримидины, морфолины и пиперидины, широко представленные среди известных фармсредств. Широкое применение находят также пост- трансформации и асимметрические модификации. Несмотря на высокую степень разработанности, остаются актуальными задачи по оптимизации селективности, стереоконтроля, масштабирования и предсказанию биологической активности, что делает тему современной и востребованной для дальнейших исследований. Ведущие научные центры мира активно исследуют МКР как универсальный инструмент для быстрого и направленного построения сложных органических молекул, включая потенциально фармакологически активные соединения. Среди них — лаборатория Jieping Zhu (EPFL, Швейцария), разрабатывающая каскадные и асимметрические МКР; группа Sukbok Chang (KAIST, Южная Корея), исследующая Cu-катализ; коллектив Andrea Basso (Гронинген, Нидерланды), работающий над Уги –азидными маршрутами; и группа Guangbin Dong (Чикагский университет, США), изучающая программируемые каскады с C–H функционализацией, Научный коллектив Krasavin Group (Санкт-Петербургский государственный Университет, Россия). Существенный вклад также вносят Институты Макса Планка и центр IBS/KAIST. Эти коллективы формируют современную теоретическую и прикладную базу МКР в контексте синтеза биологически активных соединений. Связь работы с планом государственных научных программ. Диссертационная работа выполнена в рамках совместных научно-исследовательских работ, проводимых на базе кафедры химии, факультета естественных наук НАО «Евразийский национальный университет имени Л.Н. Гумилева», в Институте химии Санкт-Петербургского государственного университета, в лаборатории синтеза биоактивных малых молекул (г. Санкт-Петербург, Российская Федерация), а также на кафедре химии, школы естественных, гуманитарных и социальных наук Назарбаев Университета (г. Астана, Республика Казахстан). Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является разработка новых синтетических стратегий на основе трёх различных мультикомпонентных реакций - Уги, Биджинелли и Кастаньоли–Кушмана – и всестороннее описание полученного опыта в создании методов синтеза сложных гетероциклических соединений. Такая постановка цели отражает стремление расширить арсенал органического синтеза за счёт эффективных одноэтапных подходов к получению биологически значимых структур. Для достижения поставленной цели в работе решены следующие основные задачи: • Реализовать новый вариант реакции Кастаньоли–Кушмана на основе трёхкомпонентного процесса с целью синтеза спироциклических 2-оксопиперидинов и их восстановленных аналогов. • Разработка нового подхода в трёхкомпонентной реакции Биджинелли с участием 2-оксоальдегидов и циклических 1,3-дикетонных соединений, а также осуществить последующую фотоциклизацию полученных тризамещённых имидазолов в конденсированные имидазол-содержащие полициклические системы. • Провести целенаправленный поиск новых пост-Уги -преобразований, основанных на реакционной способности тройной связи, исследуя изменение региоселективности известных превращений с использованием аддуктов гидроксипропаргиламидов реакции Уги. • Дать полную доказательную спектральную характеристику синтезированным производным, включая 1Н, 13С, ЯМР,SCХRD; Объект исследования. Объектами исследования являются мультикомпонентные реакции — Уги, Биджинелли и Кастаньоли–Кушмана, а также их пост-реакционные модификации, применяемые для целенаправленного синтеза новых гетероциклических соединений. Предмет исследования. Предметом исследования выступают методологические подходы и конкретные методы реализации указанных мультикомпонентных реакций для целенаправленного синтеза новых гетероциклических соединений – таких как морфолины, спиро-лактамы пиперидинового ряда, поликонденсированные имидазолы и другие структурно сложные скелеты. Таким образом, предмет охватывает разработку новых маршрутов получения этих соединений и оптимизацию условий их протекания. Научная новизна. В рамках диссертации получены результаты, обладающие существенной научной новизной: • Впервые разработан вариант трёхкомпонентной реакции Кастаньоли–Кушмана, обеспечивающий синтез ранее не описанных спироциклических 2-оксопиперидинов и их восстановленных производных (спиро-лактамов). • Впервые осуществлён модифицированный вариант трёхкомпонентной реакции Биджинелли с использованием 2-оксоальдегидов и циклических 1,3-дикарбонильных соединений; показано, что пост-Биджинелли фотоциклизация синтезированных имидазолов приводит к новым конденсированным полициклическим системам. • Впервые обнаружено пост-Уги-преобразование гидроксипропаргиламидов, характеризующееся изменённой региоселективностью и приводящее к формированию ранее недостижимых гетероциклических структур. • Разработаны общие подходы к пост-мультикомпонентным модификациям (пост-Уги, пост-Биджинелли, пост-Кастаньоли), позволяющие существенно повысить структурную сложность и хемотипное разнообразие синтезируемых соединений. Теоретическая значимость исследования. Теоретическая значимость работы состоит в существенном развитии представлений о мультикомпонентных реакциях и их потенциале в органическом синтезе. Полученные результаты расширяют научное понимание механизмов и возможностей реакций Уги , Биджинелли и Кастаньоли–Кушмана, включая их каскадные превращения. В частности, показаны новые аспекты реакционной способности изоцианидов и вариативности механистических путей в пост-Уги -преобразованиях. Структуры 6с, 7b для Кастаньоли Кушмана и 13 b для Биджинелли охарактеризованных методом рентгеноструктурного анализа, зарегистрированы в Кембриджском банке структурных данных. Практическая значимость исследования. Актуальность исследования определяется разработкой эффективных методов синтеза новых потенциально биоактивных соединений. Предложенные подходы обеспечивают получение структурно сложных гетероциклических систем — морфолиновых производных, спиро-2-оксопиперидинов и конденсированных имидазолов — в мягких условиях и с высокими выходами. Полученные соединения представляют интерес для медицинской химии, а выявленная агонистическая активность ряда спиро-лактамов к рецептору TAAR1 (EC₅₀ в низком микромолярном диапазоне) подтверждает их перспективность в качестве прототипов нейротропных веществ. Личный вклад автора работы состоит в сборе, обработке и анализе литературных данных по теме диссертации, непосредственном планировании и проведении экспериментальной части. Соискатель принимал участие в анализе, интерпретации и оформлении полученных результатов исследований, и их обсуждении, а также в подготовке научных статей для публикации в международных изданиях. Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие основные результаты и выводы работы: • Разработан новый трёхкомпонентный метод синтеза спиро-2-оксопиперидинов (реакция Кастаньоли–Кушмана) и осуществлены их пост-Кастаньоли-преобразования, расширяющие диапазон доступных азотсодержащих гетероциклов. • Проведена модифицированная реакция Биджинелли с 2-оксоальдегидами и циклическими 1,3-дикетонами; установлено, что пост-Биджинелли фотохимическая циклизация тризамещённых имидазолов приводит к новым конденсированным полициклическим системам. • Обнаружено и исследовано новое пост-Уги-преобразование гидроксипропаргиламидов, изменяющее региоселективность реакции и обеспечивающее доступ к ранее недостижимым гетероциклическим структурам; разработаны подходы к пост-Уги-модификациям, повышающие структурную сложность продуктов. • Синтезирован и охарактеризован ряд новых гетероциклических соединений (морфолины, спиро-лактамы, имидазол-полициклы), некоторые из которых проявляют биологическую активность. Апробация полученных результатов. Результаты диссертационной работы прошли апробацию в виде устного и постерного доклада в следующих конференциях и симпозиумах: были представлены на международной конференции XXТ-2021 «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, Россия, 2021 г.). Публикации: Основное содержание диссертационной работы изложено в двух публикациях, опубликованных в изданиях, входящих в международные информационные ресурсы Web of Science Core Collection и Scopus (Elsevier) имеющих импакт-фактор (IF), а также в одном тезисе доклада, представленном на международной научной конференции. 1. Gapanenok Diana, Makhmet Azat, Peshkov Anatoly A., Smirnova Darya, Amire Niyaz, Peshkov Vsevolod A., Spiridonova Darya, Dar'In Dmitry, Balalaie Saeed, Krasavin Mikhail. Multicomponent Assembly of Trisubstituted Imidazoles and Their Photochemical Cyclization into Fused Polyheterocyclic Scaffolds // Journal of Organic Chemistry. – 2022. – V. 87., Iss. 12. – P. 7839–7851. https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c00475. В момент ее опубликования в 2022 году журнал «Journal of Organic Chemistry» имел Impact Factor за 2021 год равный 4,198, квартиль по химии, органической – Q1, имел CiteScore за 2021 год равный 7,2, процентиль по органической химии – 82. 2. Peshkov Anatoly A., Makhmet Azat, Bakulina Olga, Kanov Evgeny, Gainedtinov Raul, Peshkov Vsevolod A., Dar'In Dmitry, Krasavin Mikhail. A General Approach to Spirocyclic Piperidines via Castagnoli–Cushman Chemistry // Synthesis. – 2022. – V. 54., Iss. 11. – P. 2604–2615. Doi: 10.1055/s-0040-1719878. В момент ее опубликования в 2022 году журнал «Synthesis» имел Impact Factor за 2020 год равный 3,157, квартиль по химии, органической – Q2, имел CiteScore за 2020 год равный 5,5, процентиль по органической химии – 75, процентиль по катализу – 51. 3. A.M. Makhmet, M. Zaman, M. Hasan, A.A. Peshkov, V.A. Peshkov. Diastereoselective synthesis of tetrahydroisoquinolines through the Pd-catalyzed post-Ugi transformation // Химия и химическая технология в XXI веке: Материалы международной научно-практической конференции. Тезис. – Томск, 2021. – Т. 2. – С. 205–206. Структура диссертационной работы. Диссертация написана на 107 страницах компьютерного текста и состоит из 6 таблиц, 7 рисунков, 66 схем, 193 ссылки и трех приложении общим объёмом 54 страницы. Основная часть состоит из: обзора литературы, основной части и части результатов, а последняя часть состоит из заключения и списка соответствующей литературы.
Отзыв зарубежного консультанта
Заключение комиссии по этической оценке исследований
Решение диссертационного совета
Защита диссертации: https://youtu.be/ecwQZOeWPXI?si=-s_tZ5ESnwwNGc-C
