Защита диссертации Жалбиновой Мадины Руслановны на соискание степени доктора философии (PhD) по специальности «6D060700 - Биология»
В Евразийском национальном университете имени Л.Н. Гумилева состоится защита диссертации на соискание степени доктора философии (PhD) Жалбиновой Мадины Руслановны на тему «Патогенетические аспекты нарушений гемостаза при операциях по имплантации вспомогательных устройств сердца» по специальности «6D060700 – Биология».
Диссертация выполнена на кафедре «» Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилева.
Язык защиты - на русском
Рецензенты:
Временные члены Диссертационного совета:
Научные консультанты:
Акильжанова Айнур Рахметуловна – доктор медицинских наук, M.D, PhD, профессор, руководитель Лаборатории геномной и персонализированной медицины Центр наук о жизни, ЧУ «National Laboratory Astana», Назарбаев Университет, (г. Астана, Республика Казахстан), специальность: 14.00.33 - Общественное здоровье и здравоохранение.
Вей Ванг - M.D, PhD, профессор школы медицинских наук Университета Эдит Коуэна (г.Перт, Австралия)
Защита состоится: 14 марта 2024 года 10:00 часов в Диссертационном совете по направлению подготовки кадров «8D051 – Биологические и смежные науки» по специальности «6D060700 – Биология» Евразийского национального университета имени Л.Н. Гумилева. Проведение заседания диссертационного совета в онлайн формате.
Ссылка: https://us06web.zoom.us/j/84497111574?pwd=Jyjxr9DT3bqxwCBKylVqJuZlnUfCJo.1
Адрес: г. Астана
Аннотация (рус.): Общая характеристика работы. Диссертационная работа посвящена изучению ассоциации генетических полиморфизмов генов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с риском развития осложнения при имплантированном вспомогательном механическом устройстве левого желудочка (left ventricular assist device, LVAD). Актуальность темы исследования. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из значимых проблем здравоохранения во всем мире в том числе в Республике Казахстан (РК), которое возросло за последние десятилетия в 5-7 раз. На сегодняшний день ежегодные расходы на лечение пациентов превышает 30 млрд. долларов США, которое прогнозируется увеличиться до 70 млрд. долларов к 2030 году. Основными причинами развития ХСН являются артериальная гипертензия, диабет, ревматические болезни сердца, хронические обструктивные болезни легких и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Также встречаются важные причины, такие как кардиомиопатия, порок клапанов, длительная аритмия, токсины и инфекции. Часто встречающимися причинами при развитии ХСН являются сердечно - сосудистые заболевания такие как ИБС и дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). При ХСН сердце не может обеспечить ткани достаточным для метаболизма количеством крови и повышение легочного или системного венозного давления может привести к полнокровию в периферических органах. Подобное состояние может возникать при нарушениях как систолической, так и диастолической функции сердца (чаще – обеих). Пациенты ХСН имеют симптомы утомляемости, одышки, отеков, а также пониженную физическую активность, при выраженных симптомах декомпенсации необходима госпитализация. Проявления сердечной недостаточности различаются в зависимости от того, какой желудочек поражен первично – правый или левый. Тяжесть клиники значительно варьирует и определяется в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). У пациентов ХСН наблюдается процесс патологического тромбообразования во время высокой активации системы гемостаза из-за образования избыточного количества тромбина, повышая риск венозной тромбоэмболии, тромбоэмболии глубоких вен, дисфункции мышечного сокращения, инсульту и к риску внезапной смертности. Одним из факторов образования патологического тромбоза и дисфункции мышечного сокращения могут быть генетически наследственные факторы, которые являются причиной раннего развития ХСН в раннем возрасте пациента. Одним из эффективных методов лечения пациентов ХСН является трансплантация сердца (ТС). ТС считается золотым стандартом лечения на терминальной стадии ХСН. Однако, не всем пациентам возможно провести ТС из-за ограниченного количества донора сердца. Во всем мире всего проводится около 4000 трансплантации в год. На сегодняшний день, есть альтернативный метод лечения пациентов ХСН это имплантация вспомогательного механического устройства левого желудочка (left ventricular assist device, LVAD). Устройство LVAD улучшает качество жизни и продлевает жизнь пациента ХСН с выживаемостью около 80%. Устройство LVAD имеет вращающийся насос с постоянным потоком крови, который механически разгружает левый желудочек сердца тем самым обеспечивая гемодинамическую поддержку. С ноября 2011 г. лечение пациентов ХСН с устройством LVAD в Казахстане стало возможным благодаря созданию программы хирургического лечения в АО «Национальный научный кардиохирургический центр» (ННКЦ). В ННКЦ имплантируется четыре вида устройства LVAD HeartMate II, CentriMag VAD, HeartMate 3 (St Jude Medical, Huntingdon, Cambridgeshire, UK) и HearWare HVAD (HeartWare International, Framingham MA, USA). Несмотря на продление жизни у пациентов ХСН после имплантации устройства LVAD происходят развитие осложнений. Развитие тромбообразования и кровотечения являются часто встречающимися осложнениями. Пациентам ХСН при развитии осложнений необходимо провести регоспитализацию с повторной операцией с заменой помпы, чтобы снизить вероятность смерти. Причиной развития осложнений является наличие шероховатой поверхности насоса и наличие высокого нефизиологического напряжения сдвига (shear stress) механического устройства LVAD, который вращается от 5000 до 12000 оборотов в минуту. Напряжение сдвига становится причиной дисфункции, повреждения, потери и активации адгезивных рецепторов тромбоцита, таких как GPIbα, GPVI и GPIIb/IIIa. Тем самым напряжение сдвига приводит к повреждению нормальной функции гемостаза, что является причиной образования тромбоза и кровотечения при устройстве LVAD. Однако необходимо учитывать также генетически наследственную дисфункцию рецепторов тромбоцита, которая может быть причиной развития осложнения при имплантированном устройстве у пациентов ХСН. Для предотвращения тромбоэмболических осложнений пациентам назначается антикоагулянтная и антиагрегантная терапия после имплантации устройства LVAD. Варфарин и ацетилсалициловая кислота (аспирин) являются часто назначаемыми лекарственными препаратами (ЛП) для профилактики тромбообразования у пациентов ХСН при устройстве LVAD. Однако при антитромботической терапии у пациентов также встречаются случаи образования тромбоза и кровотечения из-за некорректного дозирования ЛП. На сегодняшний день, риски образования осложнения возможно предотвратить с помощью подбора индивидуальной дозы варфарина по результатам генотипирования на генетические полиморфизмы генов витамина К - редуктазы (VKORC1) и цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9), которые влияют на вариабельности дозы варфарина примерно на 50%. С другой стороны, во время метаболизма аспирина участвуют ферменты цитохрома P450 (CYP2C9), уридиндифосфата (Uridine diphosphate, UDP) — глюкуронозилтрансферазы (UGT) и ацил-кофермент А синтетаза ACSM2B (Acyl-coenzyme A synthetase, ACSM2B). Метаболиты аспирина выводятся с организма с различной скоростью фермента во время метаболизма (биораспределения) аспирина. Помимо влияния нефизиологического напряжения сдвига устройства LVAD на образование осложнений, также влияют генетически наследственные факторы пациента ХСН. Ведь генетически наследственные факторы являются причиной образования тромбофилии, наличию быстрой активации клеток тромбоцита и факторов свертывания крови, на повышение уровня гомоцистеина, фибриногена, которые предрасполагают пациентов ХСН к образованию осложнений. Следовательно, необходимо проводить исследование генетических вариантов полиморфизмов генов у пациентов ХСН при имплантированном устройстве LVAD, что позволит прогнозировать и уменьшить риски образования осложнений. Цель исследования является изучить патогенетические основы нарушений гемостаза у пациентов ХСН при имплантированном вспомогательном механическом устройстве левого желудочка LVAD. Задачи исследования 1. Выявить влияние имплантированного устройства LVAD на клинические и патогенетические нарушения у пациентов ХСН. 2. Выявить генетические полиморфизмы генов, ассоциированные с развитием осложнений тромбоза и кровотечения у пациентов ХСН при имплантированном устройстве LVAD. 3. Выявить влияние генетических полиморфизмов генов на антикокоагулянтную (варфарин) и антиагрегантную (аспирин) терапию у пациентов ХСН. 4. Разработать рекомендации по профилактике осложнений у пациентов ХСН при имплантированном устройстве LVAD. Объектом исследования являются образцы геномной ДНК, выделенные из цельной крови 98 пациентов с ХСН при имплантированном устройстве LVAD, а также 95 здоровых людей - контрольной группы. Диссертационная работа была выполнена на базе ЧУ «National Laboratory Astana», Центр наук о жизни, Назарбаев Университет, г. Астана. Методы исследования В диссертационной работе применялись методы анализа клинических, демографических, инструментальных показателей пациентов с ХСН с имплантацией LVAD, молекулярно-генетические методы для изучения полиморфизмов генов, методы статистического анализа. Научная новизна исследования. Впервые были: – выявлены ассоциации полиморфизмов rs9934438; rs9923231 гена VKORC1 и их влияние на вариабельность дозы варфарина у пациентов ХСН при имплантированном устройстве LVAD в Казахстане; – выявлена ассоциация полиморфизма rs5918 гена ITGB3, кодирующего субъединицу GPIIIa рецептора гликопротеина, у пациентов ХСН с развитием осложнения при имплантированном устройстве LVAD; – разработан способ подбора и коррекции дозы аспирина по генотипам полиморфизма rs2070959 гена UGT1A6, участвующего в метаболизме выведения аспирина, у пациентов ХСН при имплантированном устройстве LVAD; – разработан способ подбора и коррекции дозы варфарина по генотипам полиморфизма rs8050894, rs9934438; rs9923231 гена VKORC1 у пациентов ХСН при имплантированном устройстве LVAD. Теоретическая и практическая значимость исследования Проведенное исследование позволяет углубить знания о механизмах развития тромботических осложнений у пациентов с ХСН с имплантированным механическим устройством кровообращения (LVAD). Полученные результаты исследования позволяют выявить генетическую предрасположенность у пациентов ХСН к рискам развития тромбоза и кровотечения до и после имплантации механического устройства LVAD. Выявление генетических полиморфизмов даст возможность предотвратить и уменьшить риски развития осложнений, снизить количество случаев регоспитализации пациентов, оптимизировать метод персонализированного лечения антикоагулянтной терапии, улучшить самочувствие и качество жизни пациентов ХСН с имплантированным устройством LVAD в Казахстане. По результатам исследования разработаны и внедрены способы подбора и коррекции дозы варфарина и аспирина по генотипам полиморфизма rs8050894, rs9934438; rs9923231 гена VKORC1 и rs2070959 гена UGT1A6 у пациентов ХСН с имплантированным механическим устройством левого желудочка в АО «Национальный научный кардиохирургический центр». На основании результатов диссертационной работы получен патент на изобретение Республики Казахстан № 35979/09.12.2022 «Способ подбора и коррекции дозы аспирина у больных сердечной недостаточностью с имплантированным механическим устройством левого желудочка». Основные положения, выносимые на защиту: 1. Имплантированные механические устройства кровообращения LVAD (HM2, HM3, HW) влияют на изменения биохимических показателей крови, а также на развитие осложнений тромбоза и кровотечения у пациентов ХСН. 2. Полиморфизмы rs9934438; rs9923231 гена VKORC1, rs5918 гена ITGB3 и rs2070959 гена UGT1A6 являются генетическими вариантами, ассоциированными с развитием осложнений у пациентов ХСН с имплантацией LVAD. 3. Полиморфизмы rs8050894; rs9934438; rs9923231 гена VKORC1, rs2070959 гена UGT1A6 являются генетическими вариантами, по которым возможно корректировать дозу антикоагулянтного и антиагрегантного препарата у пациентов ХСН с имплантацией LVAD. 4. Пациентам ХСН рекомендовано проводить генетическое тестирование на полиморфизм rs8050894, rs9934438, rs9923231 гена VKORC1, rs5918 гена ITGB3, rs2070959 гена UGT1A6 и rs1801133 гена MTHFR*1 для прогнозирования и предотвращения рисков образования тромбоза и кровотечения при имплантированном устройстве LVAD. Связь темы диссертации с планами научных работ. Диссертационная работа была выполнена по теме научной программы 0072/ПЦФ-14 «Создание и развитие основ геномной медицины в Казахстане», в рамках проекта «Геном-ассоциированная персонализированная антитромботическая терапия пациентов с высоким риском развития тромбозов и кровотечений» Основные результаты исследования доложены на международных и республиканских конференциях: 1. XIV Международная научно-практическая конференция «Экология. Радиация. Здоровье» (Семей, 2019). 2. 39th Annual Meeting and Scientific Sessions of International Society for Heart and Lung Transplantation. (Florida, 2019). 3. International conference dedicated to 10th anniversary of Center for Life Sciences, “Modern perspectives for biomedical sciences: from bench to bedside” (Nur-Sultan, 2020). 4. 24th Human Genome Meeting Conference, HGM 2020 (Perth, 2020). 5. 53rd European Society of Human Genetics Virtual Conference, 2020. 6. 40th Annual Meeting and Scientific Sessions of International Society for Heart and Lung Transplantation (Montreal, 2020). 7. Х юбилейная международная научно-практическая конференция «Молекулярная диагностика 2021» (Москва, 2021). 8. 41st Annual Meeting and Scientific Sessions of International Society for Heart and Lung Transplantation 2021, Virtual Experience. 9. 54th European Society of Human Genetics Conference (Vienna, 2022). 10. International conference of center for life sciences “Modern perspectives for biomedical sciences” (Астана, 2022). 11. XVI Международная научно-практическая конференция им. Атчабарова Б.А. «Экология. Радиация. Здоровье» (Семей, 2023). Публикации. По материалам исследования диссертационной работы опубликовано 17 работ, из них 2 статьи в журнале дальнего зарубежья с импакт-фактором; 3 статей в журнале Республики Казахстан, входящих в список рекомендованных ККСОН МОН РК; 6 тезисов в материалах конференций дальнего зарубежья; 1 тезис в материалах конференций ближнего зарубежья; 4 тезиса в материалах международных конференций Республики Казахстан; 1 патент на изобретение Республики Казахстан. Структура диссертации Диссертационная работа изложена на 130 страницах. Работа состоит из введения, обзора научной литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, списка использованных источников, включающих 211 источника и 6 приложений. Диссертационная работа иллюстрирована 15 рисунками и 31 таблицами.
Отзыв зарубежного консультанта
Заключение комиссии по этической оценке исследований
Решение диссертационного совета
Защита диссертации: https://youtu.be/FPhmuMZRBsM?si=hP1wHw5M6DJRVnS0
