Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінде философия докторы (PhD) дәрежесін алу үшін Жанаков Мухтар Нурланович «8D05306 – Химия» білім беру бағдарламасы бойынша «Функционалды бензофуроксан туындыларының негізінде жаңа гетероциклды қосылыстар синтезі және қасиеттер» тақырыбында диссертациясы қорғалады.
Диссертация Л.Н.Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің «Химия кафедрасы» кафедрасында орындалды.
Қорғау тілі - қазақ тілінде
Ресми рецензенттер:
Дюсебаева Мөлдір Акимжановна – «әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті» КеАҚ, химия және химиялық технология факультетінің деканы, х.ғ.к.
Ибатаев Жаркын Абыкенович – «С.Сейфуллин атындағы Қазақ агротехникалық зерттеу университеті» КеАҚ, физика және химия кафедрасының меңгерушісі, х.ғ.к., қауымд. профессор.
Диссертациялық кеңестің уақытша мүшелері:
Феста Алексей Алексеевич – П. Лумумба атындағы Ресей халықтар достастығы университеті органикалық химия кафедрасының аға оқытушысы, аға ғылыми қызметкер, х.ғ.к., Мәскеу қ, Ресей;
Ю Валентина Константиновна – Ә. Бектұров атындағы химия ғылымдары институтының синтетикалық және табиғи дәрілік заттар химиясы зертханасының меңгерушісі, х.ғ.д., профессор, Алматы қ., Қазақстан Республикасы;
Фазылов Серик Драхметович – Қазақстан Республикасының Органикалық синтез және көмір химиясы институтының бас ғылыми қызметкері, х.ғ.д., профессор, Қарағанды қ., Қазақстан Республикасы.
Ғылыми кеңесшілері:
Жатканбаева Жанна Каланбековна – Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің химия кафедрасының профессоры, х.ғ.к., профессор
Чугунова Елена Александровна – А.Е.Арбузов атындағы органикалық және физикалық химия институтының жетекші ғылыми қызметкері, х.ғ.д. (Қазан қ., Ресей)
Қорғау 2025 жылғы 28 қараша, сағат 15:00 Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің «8D05306 – Химия» мамандығы бойынша «8D053 – Физикалық және химиялық ғылымдар» кадрларды даярлау бағыты бойынша диссертациялық кеңесте өтеді. Диссертациялық кеңес мәжілісі онлайн форматта өткізіледі деп жоспарлануда.
Сілтемесі: https://rb.gy/4na6ba
Мекен-жайы: Астана қ., Қ. Сәтпаев к-сі, 2, Л.Н. Гумилев ат. ЕҰУ оқу-әкімшілік (бас) корпус, 302 аудитория
Аңдатпа (қаз.): «8D05306 – Химия» білім беру бағдарламасы бойынша философия докторы (PhD) дәрежесін алу үшін ұсынылған Жанаков Мухтар Нурлановичтің «Функционалды бензофуроксан туындыларының негізінде жаңа гетероциклды қосылыстар синтезі және қасиеттер» тақырыбындағы диссертациялық жұмысына АҢДАТПА Диссертациялық жұмыстың өзектілігі және оның даму дәрежесі. Қазіргі таңда органикалық және медициналық химия саласында биологиялық белсенділігі бар жаңа гетероциклды қосылыстарды алу ерекше назар аударуда. Мұндағы негізгі бағыттар жаңа тиімді фармацевтикалық препараттарға және биологиялық белсенді молекулаларға деген жаһандық қажеттілікпен негізделе отырып, ісікке қарсы, антимикробтық және антиоксиданттық әсері бар құрылымдарды іздестіру және синтездеу болып табылады. Азот гетероциклдерінің N-оксидтері олардың әртүрлі химиясы мен синтетикалық аралық өнімдер, катализаторлар және тотықтырғыштар ретінде қолданылуына байланысты соңғы уақытта ғылыми әдебиеттерде айтарлықтай терең талдануда. Құрамында N-оксид фрагменті бар және NO шығаруға қабілетті циклды қосылыстардың маңызды класы 1,2,5-оксадиазол-2-оксидтері (фуроксандар) болып табылады. Бұл құрылымдар қан тамырлары тонусын, иммундық жауапты және ісік жасушаларының апоптозын (бағдарланған жасуша өлімі) реттейтін көптеген биологиялық функцияларға ие азот оксиді (NO) бөлу қабілетіне ие. Дәл осы қасиет фармацевтикалық химияда NO-ның перспективалы донорлары ретінде бензофуроксан туындыларына зерттеушілердің жоғары деңгейдегі қызығушылығын тудырды. Соңғы онжылдықта фуроксандар мен бензофуроксандардың биологиялық әлеуетін растайтын, яғни, бензофуроксан фрагменті басқа фармакофорлық (биологиялық белсенділікке жауапты) топтармен біріктірілген «гибридтік» молекулаларды алу әдістерінің елеулі деректері әлемдік әдебиеттерде жүйелі түрде жиналды. Мұндай құрылымдар әртүрлі ісік жасуша линияларына қарсы цитотоксикалық белсенділікті күшейтіп, синергетикалық әсер көрсетумен қатар, айқын антибактериалдық қасиеттерге де ие екені көрсетілген. Дегенмен, көптеген биологиялық белсенділікке ие бензофуроксан туындылары судағы ерігіштігінің төмендігімен шектеледі, бұл дәрілік нысандар мен биопрепараттарды жасау кезінде олардың практикалық құндылығын айтарлықтай төмендетеді. Осы мәселені суда еритін тұздар мен кешенді қосылыстарды алу арқылы шешу өзекті ғылыми міндет болып табылады. Ғылыми тәжірибеде зерттеулердің айтарлықтай бөлігі бензофуроксандар мен олардың туындыларының реакциялық қабілеттілігінің негізгі аспектілеріне бағытталған. Ал, органикалық синтез, құрылымдық сәйкестендіру және жүйелі биологиялық бағалауды (in vitro және in vivo) біріктіретін кешенді зерттеулер саны әлі де шектеулі. Сонымен қатар, бензофуроксандар мен антиоксиданттық және антимикробтық қасиеттерге ие кеңістікті-бөгеттелген фенолдар (КБФ) негізіндегі «гибридтік» құрылымдарды жасау әдебиеттерде жеткіліксіз қарастырылған. Бұндай фармакофорлық жүйелерді біріктіру, бағытталған әсері бар қосылыстарды жобалауда жаңа перспективалар ашады. Әдебиеттерде бензофуроксан туындыларының гибридті қосылыстарын синтездеудің әдістері туралы жарияланымдар болғанымен, оларды кешенді түрде модификациялау, суда еритін туындыларды алу және олардың биологиялық белсенділігін кең спектрде зерттеуге бағытталған жүйелі жұмыстар жетіспейді. Сонымен қатар, бензофуроксан туындыларының гибридтелген қосылыстарының молекулалық деңгейдегі әрекет ету механизмдері (апоптозды индукциялау, белсенді оттегі формаларын түзу және т.б.) туралы деректер де жеткіліксіз. Осылайша, бұл жұмыс бензофуроксандардың жаңа биологиялық белсенді қосылыстарын – қатерлі ісікке, микробқа қарсы және өсімдіктердің өсуін реттейтін қасиеттері бар заттарды алу мақсатында оларды синтездеу, реакциялық қабілетін және модификациялау мүмкіндіктерін зерттеуге арналған. Зерттеуде КБФ/бензофуроксан гибридті құрылымдарын және терминалды үшіншілік амин тобы бар бензофуроксан туындыларының суда еритін тұздарын жасауда кешенді тәсіл қолданылды. Жұмыс органикалық синтез, физика-химиялық талдау және биотестілеу әдістерін біріктіретін пәнаралық сипатқа ие. Диссертациялық зерттеу жұмысының мақсаты - жаңа биологиялық белсенді қосылыстар, оның ішінде кеңістікті-бөгеттелген фенолдар/бензофуроксан гибридті құрылымдарын және терминалды үшіншілік амин тобы бар суда еритін тұздарын алу мақсатында функционалды бензофуроксан туындыларын синтездеу, модификациялау және олардың реакциялық қабілетін зерттеу, сонымен қатар алынған заттардың биологиялық белсенділігін кешенді талдау. Зерттеу міндеттері: 1. 7-хлор-4,6-динитробензофуроксанның фосфонамидті фрагменттері бар КБФ қосылыстарының негізінде жаңа ісікке қарсы қосылыстарды синтездеу әдістерін әзірлеу. 2. 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксанның N,N-диаминдермен реакциясы негізінде бензофуроксан туындыларының жаңа суда еритін тұздарын синтездеу. 3. Бензофуроксандардың терминалды амин тобының қатысуымен бензофуразандарға дейін өздігінен тотықсыздану процестерін зерттеу. 4. Алынған қосылыстардың медико-биологиялық белсенділігін, соның ішінде антимикробтық қасиеттерін, in vitro цитотоксикалық және гемолиттік әсерін, in vivo цитоуыттылығын кешенді түрде зерттеу және олардың ауыл шаруашылығы мен су шаруашылығындағы қолданбалы әлеуетін бағалау. Зерттеу әдістері. Диссертациялық жұмыста келесі заманауи физика-химиялық әдістер қолданылды: ИҚ, ЯМР 1Н, 13С, 31Р спектроскопия, сонымен бірге екіөлшемді ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, элементті және рентген-құрылымдық талдау, жұқа қабатты, препаративті және бағаналы хромотография, квантты-химиялық есептеулер. Зерттеу нысаны. Бензофуроксан, N,N-диаминдер және құрамында фосфонамид фрагменттері бар кеңістікті-бөгеттелген фенолдар. Зерттеу пәні. Бензофуроксан туындылары негізінде жаңа суда еритін тұздарды алу, КБФ және бензофуроксан фрагменттері бар гибридті құрылымдарды синтездеу, олардың құрамын заманауи физика-химиялық әдістермен дәлелдеу, синтездеу әдістерін оңтайландыру және олардың биологиялық белсенділігін зерттеу. Қорғауға ұсынылатын диссертацияның негізгі қағидалары: 1. 7-хлор-4,6-динитробензофуроксанды ароматты нуклеофильдік орынбасу реакциясы негізінде фосфонамидті КБФ фрагменттері бар жаңа гетероциклды қосылыстар алғаш рет синтезделді; реагенттердің мольдік қатынасының өнімдердің құрамына әсері анықталды және алынған қосылыстардың биологиялық белсенділігі ашылды. 2. 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксанды аминдермен өзара әрекеттестіру арқылы бензофуроксандардың жаңа суда еритін тұздарының қатары алғаш рет алынды; жекелеген қосылыстар цитотоксикалық белсенділік танытатыны және биоцидтік қасиеттерге ие екендігі анықталды. 3. Бензофуроксандардың диаминдермен өзара әрекеттесу кезінде бензофуразандарға дейін өзіндік тотықсыздану мүмкіндігі алғаш рет көрсетілді; реакция механизмі кванттық-химиялық есептеулер арқылы анықталып, ол толығымен эксперименттік деректермен расталды. Зерттеудің негізгі нәтижелері және алынған нәтижелердің жаңалығының негіздемесі: 1. 7-хлор-4,6-динитробензофуроксанды ароматты нуклеофильдік орынбасу реакциясы арқылы бензофуроксан фрагменттері бар жаңа КБФ қатары алғаш рет синтезделді. Реагенттердің мольдік қатынасын (2:1 немесе 1:1) өзгерту арқылы әртүрлі құрамдағы өнімдерді мақматты түрде алуға болатыны дәлелденді. 2. КБФ/бензофуроксан гибридті қосылыстарының HuTu 80, MCF-7 және HeLa жасуша линиялары бойынша жоғары цитотоксикалық әсері анықталды (IC₅₀=0,9–5,9мкМ). 7,7’-((3-((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) (дифенокси -фосфорил)метил) пиридин-2,6-диил) бис (азандиил))бис(4,6-динитробензо[c] [1,2,5]оксадиазол 1-оксиді) (5d) қосылысы қазіргі қолданыстағы доксорубицин және сорафенибпен салыстырғанда жоғары селективтілік көрсетті. Цитоуыттылықтың митохондриалды апоптозды индукциялаумен және оттегінің белсенді формаларының түзілуімен байланысты екені анықталды. 3. Гибридті қосылыстардың антимикробтық әсері молекулада кемінде екі бензофуроксан фрагменті болғанда ғана байқалатыны ашылды. 4. 4,6-дихлор-5-нитробензофуроксанды ароматтық, алифаттық және гетероциклды аминдермен әрекеттестіру нәтижесінде бензофуроксан туындыларының жаңа суда еритін тұздары алғаш рет алынды. 5. Бензофуроксандардың диаминдермен әрекеттесу кезінде бензофуразандарға дейін өздігінен тотықсыздану қабілеті алғаш рет анықталды. Реакция механизмдері кванттық-химиялық есептеулер арқылы расталып, эксперименттік деректермен толық сәйкес келетіні дәлелденді, бұл аминтуынды бензофуроксандардың одан әрі тотықсыздануы мүмкін еместігін жоғары активтену кедергісімен түсіндіреді. 6. Морфолин және N-диметилпропиламин фрагменттері бар суда еритін тұздар гликолизді тежеу қабілетімен корреляцияланатын жоғары цитотоксикалық белсенділік көрсетті. Әрі қарай зерттеулер үшін 6-хлор-4-(3-(морфолин-4-ил)пропиламино)-5-нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксиді хлориді (9e) және 6-хлор-4-[3-(диметиламмоний)пропиламино]-5-нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксиді хлориді (9g) қосылыстары таңдап алынды. 7. In vivo зерттеулерде 9e қосылысы 9g қосылысымен (LD₅₀ = 13,75 ± 1,73 мг/кг) салыстырғанда төмен уыттылық көрсетті (LD₅₀ = 22,0 ± 1,33 мг/кг) және 1,25–5 мг/кг дозада P388 лейкозды тышқандардың өмір сүру ұзақтығын 20–28% арттырды. 8. Бензофуроксан туындыларын синтездеу параметрлері (температура, уақыт, реагенттер қатынасы, еріткіш пен катализатор таңдауы) оңтайландырылып, белсенді қосылыстарды жоғары шығыммен алуға мүмкіндік берді. 9g қосылысының бидай мен қант соргосының өнімділігін 10,7–26% (3,4–15 ц/га) арттыратыны анықталды. 9. Морфолинді бензофуроксан 6-хлор-4-[2-(4-морфолинил)этиламино]-5-нитробензо[с][1,2,5]оксадиазол-1-оксиді хлориді (9d) аэробты және анаэробты бактерияларға қарсы жоғары белсенділік көрсетіп, өнеркәсіптік ағынды суларды тазартуда биоцидтік немесе биостатикалық препарат ретінде перспективалы кандидат ретінде танылды. Теориялық және практикалық маңыздылығы бензофуроксандардың реакциялық қабілеттілігі және олардың бензофуразандарға айналуы туралы түсініктерді кеңейтуде, «құрылым-қасиет» өзара байланысын анықтауда және гибридті туындылардың биологиялық белсенділік механизмдерін орнатуда жатыр. Әзірленген синтез әдіснамалары in vitro және in vivo расталған ісікке қарсы және антимикробтық белсенділігі бар қосылыстарды алуға мүмкіндік берді, бұл одан әрі фармакологиялық зерттеулерге перспективалар ашады. Сонымен қатар, суда еритін тұздар мен гибридті құрылымдар ауыл шаруашылығында өсімдік өсіру стимуляторлары және микрофлора реттегіштері ретінде, сондай-ақ су шаруашылығында ағынды суларды тазарту үшін биоцидті агенттер ретінде қолдану әлеуетін көрсетті. Диссертацияның ғылымды дамыту бағыттары мен мемлекеттік бағдарламаларға сәйкестілігі. Диссертациялық жұмыс Қазақстан Республикасы Ғылым және жоғары білім министрлігінің Ғылым комитетінің №АР19677249 гранттық қаржыландыруы және Қазақстан Республикасы Ауыл шаруашылығы министрлігінің №BR10764960 бағдарламасы аясында, сонымен қатар Ресей ғылым қоры мен Татарстан Республикасы Министрлер Кабинетінің №22-23-20015 ғылыми жобасы шеңберіндегі қолдауымен орындалды. Жарияланымдар. Диссертацияның негізгі мазмұны импакт-факторлары бар және Web of Science (WoS) базасымен индекстелген 4 басылымда (Russian Journal of General Chemistry, International Journal of Molecular Sciences, Pharmaceuticals және Chemical Bulletin of Kazakh National University, және конференция баяндамаларының 2 тезисінде берілген. Докторанттың әрбір жарияланымды дайындауға қосқан үлесінің сипаттамасы. Докторант «Diverse Biological Activity of Benzofuroxan/Sterically Hindered Phenols Hybrids» мақаласын ресімдеу үшін тәжірибелік деректерді алуда, оларды өңдеуде және тәжірибе нәтижелерін түсіндіруде авторлардың бірі ретінде тікелей қатысқан. Мақала «Pharmaceuticals» журналында 2023 жылы, 16, 499 бетінде жарияланды (https://doi.org/10.3390/ph16040499). Жарияланған кезде (2023 ж.) журналдың 2021 жылғы импакт-факторы 5,2 болды, химия және медицина бойынша квартилі – Q2. Докторант «Water-Soluble Salts Based on Benzofuroxan Derivatives – Synthesis and Biological Activity» мақаласы үшін тәжірибелік деректерді алуда, оларды өңдеуде және нәтижелерді түсіндіруде авторлардың бірі ретінде тікелей қатысқан. Мақала «IJMS» журналында 2022 жылы, 23, 14902 бетінде жарияланды (https://doi.org/10.3390/ijms232314902). Жарияланған кезде (2022 ж.) журналдың 2021 жылғы импакт-факторы 6,2 болды, биохимия бойынша квартилі – Q1, химия (мультидисциплинарлы) бойынша – Q2. 2021 жылғы CiteScore көрсеткіші 6,9 болды, органикалық химия бойынша процентилі – 80. Докторант «Unusual Reduction of Benzofuroxans to Benzofurazans with the Participation of the Terminal Amino Group» мақаласын дайындауға байланысты тәжірибелік деректерді жинауда, оларды өңдеуде және тәжірибе нәтижелерін түсіндіруде бірінші автор ретінде тікелей қатысқан. Мақала «Russian Journal of General Chemistry» журналында 2023 жылы, 93(S2), S491–S500 бетінде жарияланды (https://doi.org/10.1134/S1070363223150112). Жарияланған кезде (2023 ж.) журналдың 2022 жылғы импакт-факторы 0,9 болды, химия (мультидисциплинарлы) бойынша квартилі – Q4. 2022 жылғы CiteScore көрсеткіші 1,4 болды, жалпы химия бойынша процентилі – 28. Докторант «Mini-review: Advances in the Synthesis and Biological Activity of Benzofuroxan and Furoxan Derivatives» шолу мақаласын әдебиеттер жинауда, деректерді өңдеуде және ресімдеуде бірінші автор ретінде тікелей қатысқан. Мақала «Chemical Bulletin of KazNU» журналында 2025 жылы, 114, S22-S-37 бетінде жарияланды (https://doi.org/10.15328/cb1391). Жарияланған кезде (2025 ж.) журналдың 2023 жылғы импакт-факторы 0,3 болды, химия (мультидисциплинарлы) бойынша квартилі – Q4. Докторант академик Б.А. Арбузовтың туғанына 120 жыл толуына арналған «Молекулярный дизайн биологически активных веществ: биохимические и медицинские аспекты» халықаралық ғылыми конференциясында (Ресей, Қазан қ., 2023) және «Фитосанитарная безопасность: угрозы и пути решения» халықаралық ғылыми-тәжірибелік конференциясында (Қазақстан, Алматы қ., 2023) жарияланған 2 баяндама материалдары мен тезистерін ресімдеу үшін тәжірибелік деректерді алуда, оларды өңдеуде және тәжірибе нәтижелерін түсіндіруде тікелей қатысқан. Диссертацияның көлемі мен құрылымы: Диссертация көлемі 137 беттен тұрады және мәтіннен бөлек 33 кесте, 86 сурет қамтылған. Жұмыс кіріспеден, үш негізгі бөлімнен, қорытындыдан және 239 атаудан тұратын пайдаланылған әдебиеттер тізімінен құралған.
Зерттеулерді этикалық бағалау жөніндегі комиссияның қорытындысы
Диссертациялық кеңестің шешімі
Диссертация қорғауының бейнежазбасы: https://www.youtube.com/watch?v=UtoiezOgMJA
