Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінде философия докторы (PhD) дәрежесін алу үшін Махмет Азат Максатулы «6D060600 – Химия » мамандығы бойынша ««Мультикомпоненттік реакциялар арқылы түрлі гетероциклдардың синтезі»» тақырыбында диссертациясы қорғалады.
Диссертация Л.Н.Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің «Химия кафедрасы» кафедрасында орындалды.
Қорғау тілі - орыс тілінде
Ресми рецензенттер:
Фазылов Серик Драхметович – химия ғылымдарының докторы, профессор, «ҚР Органикалық синтез және көмір химиясы институтының» бас ғылыми қызметкері (Қарағанды қ., Қазақстан Республикасы);
Турмуханова Миргуль Журагатовна – химия ғылымдарының докторы, профессор, «әл-Фараби атындағы Қазақ ұлттық университеті» КеАҚ Органикалық заттар, табиғи қосылыстар және полимерлер химиясы және технологиясы кафедрасы (Астана қ., Қазақстан Республикасы).
Диссертациялық кеңестің уақытша мүшелері:
Чугунова Елена Александровна – химия ғылымдарының докторы, профессор, А.Е. Арбузов атындағы Органикалық және физикалық химия институтының жетекші ғылыми қызметкері (Қазан қ., Ресей);
Джалмаханбетова Роза Илемисовна – химия ғылымдарының докторы, қауымдастырылған профессор, «Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университеті» КеАҚ «Химия» кафедрасы (Астана қ., Қазақстан Республикасы);
Аппазов Нурбол Орынбасарулы – химия ғылымдарының кандидаты, профессор, Қорқыт Ата атындағы Қызылорда мемлекеттік университетінің профессор-зерттеушісі (Қызылорда қ., Қазақстан Республикасы).
Ғылыми кеңесшілері:
Еркасов Рахметулла Шарапиденұлы – химия ғылымдарының докторы, Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің химия кафедрасының профессоры.
Дарьин Дмитрий Викторович – химия ғылымдарының докторы, Санкт-Петербург мемлекеттік университетінің химия институтының профессоры.
Қорғау 2026 жылғы 27 ақпан, сағат 15:00 Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің «6D060600 – Химия » мамандығы бойынша «8D053 – Физикалық және химиялық ғылымдар» кадрларды даярлау бағыты бойынша диссертациялық кеңесте өтеді. Диссертациялық кеңес отырысы офлайн және онлайн форматта өткізіледі.
Сілтемесі: https://clck.ru/3RJMhd
Мекен-жайы: Астана қ., Қ.Сәтпаев, 2. 302 аудитория.
Аңдатпа (қаз.): «6D060600 – Химия» білім беру бағдарламасы бойынша философия докторы (PhD) ғылыми дәрежесін алу үшін ұсынылған Махмет Азат Максатұлының «Мультикомпоненттік реакциялар арқылы түрлі гетероциклдердің синтезі» тақырыбындағы диссертациялық жұмысына АҢДАТПА Диссертациялық жұмыстың жалпы сипаттамасы. Бірнеше реагенттердің нақты анықталған, бақыланатын және болжанатын тәсілмен бір өнімнің құрылымында бірігуі мультикомпонентті реакциялар (МКР) арқылы жүзеге асады. Мұндай реакциялар бірқатар артықшылықтарымен ерекшеленеді. Атап айтқанда, олардың тиімділігі жоғары – мақсатты өнімдер жоғары шығыммен алынады. Сонымен қатар, бұл реакциялар қосарлы үнемділікпен сипатталады: біріншіден, атом-экономика қағидатына сәйкес, бастапқы реагенттердің көпшілігі өнімнің құрылымына енеді; екіншіден, бұл атом-экономика органикалық синтезде көп мөлшерде реагент қолданудың қажеттілігін болдырмайды. Сондай-ақ, МКР техникалық тұрғыдан қарапайым және арнайы жабдықты қажет етпейтіндігімен ерекшеленеді – көп жағдайда реакциялар ашық ауада, 298 К стандартты температурада немесе салыстырмалы түрде аз қыздыруда жүреді. ККР қолдану мүмкіндіктерінің кеңдігі бастапқы компоненттердің өзара реакциялық қабілетінің бірегей үйлесімімен айқындалады. Мұндай процестердің химизмі әртүрлі функционалды және әлеуетті реакцияға қабілетті топтармен жоғары үйлесімділікке ие, бұл реагент құрамына синтез өнімдерінде де реакциялық қабілетін сақтайтын фрагменттерді енгізуге мүмкіндік береді. Бұл қасиет реакциялардың рационалды дизайн көкжиегін кеңейтіп, мақсатты қосылыстардың құрылымдық әртүрлілігін ұлғайтуға және молекулалық күрделілігін арттыруға бағытталған мүмкіндіктер ашады. Зерттеу тақырыбының өзектілігі. Қазіргі таңда фармацевтикалық өнеркәсіп биологиялық белсенділігі дәлелденген белгілі дәрілік заттардың синтезі бойынша жаңа әдістерге де, сондай-ақ жоғары әлеуетке ие жаңа органикалық қосылыстарға да мұқтаж. Бұл жағдай қазіргі қоғам алдында органикалық химия саласында іргелі зерттеулер жүргізудің өзекті мәселелерін айқындайды. Биологиялық скрининг кезінде белсенділік көрсететін қосылыстар (хиттер) құрылымдық жағынан күрделі болып келеді, алайда патенттік қорғау тұрғысынан ең тартымдысы — қарапайым әдіспен алынатын молекула. Қазіргі фармакологиядағы даму үрдістерін ескерсек, органикалық синтездің жаңа стратегиялары енді ғана синтезделетін қосылыстар кітапханаларының құрылымдық әртүрлілігін кеңейту жолында дами бастады. Қолда бар тәжірибе көрсетіп отырғандай, фармацевтикалық индустрияның жоғарыда аталған қажеттілігін бұл стратегиялар табысты қамтамасыз ете алады. Жаңа синтезделетін биологиялық белсенді заттың жаңалығы мен патенттік құндылығы ең алдымен оның орталық құрылымының — гетероцикл немесе желілік қаңқа (скаффолд) — бірегейлігімен анықталады. Мәселенің зерттелу дәрежесі. ККР медициналық химияда тиімді құрал ретінде белсенді дамып келеді. Фармакологиялық тұрғыда ең кеңінен зерттелгендері — Уги, Биджинелли және Кастаньоли–Кушман реакциялары. Бұл реакциялар молекулаларды тез және әртүрлі түрде түрлендіруге мүмкіндік беріп, ісікке қарсы, қабынуға қарсы, микробқа қарсы және нейротроптық әсері бар құрылымдарды синтездеуге жол ашады. Аталған реакциялар өнімдеріне γ-лактамдар, дигидропиримидиндер, морфолиндер және пиперидиндер жатады, олар көптеген танымал дәрілік заттар құрамында кездеседі. Пост-Уги түрлендірулер мен асимметриялық модификациялар да кең қолданысқа ие. Жоғары деңгейде зерттелгеніне қарамастан, селективтілікті, стереобақылауды, масштабтауды және биологиялық белсенділікті болжауды оңтайландыру мәселелері әлі де өзекті болып отыр, бұл зерттеу тақырыбын заманауи және сұранысқа ие етеді. Көп компонентті реакцияларды әлемнің жетекші ғылыми топтары белсенді түрде зерттеуде. Олардың қатарында — каскадты және асимметриялық ККР әдістерін дамытып жатқан Jieping Zhu зертханасы (EPFL, Швейцария); мыс катализін зерттейтін Sukbok Chang тобы (KAIST, Оңтүстік Корея); Уги–азид маршруттарын зерттейтін Andrea Basso тобы (Гронинген, Нидерланды); сондай-ақ C–H функционализациясы арқылы бағдарламаланған каскадты реакцияларды дамытатын Guangbin Dong тобы (Чикаго университеті, АҚШ) бар. Сонымен қатар, Красавин ғылыми тобы (Санкт-Петербург мемлекеттік университеті, Ресей), Макс Планк институттары мен IBS/KAIST орталығының үлесі зор. Бұл ғылыми ұжымдар биологиялық белсенді қосылыстар синтезі саласында ККР-дің заманауи теориялық және практикалық базасын қалыптастырады. Жұмыстың мемлекеттік ғылыми бағдарламалармен байланысы. Диссертациялық жұмыс КеАҚ «Л.Н. Гумилев атындағы Еуразия ұлттық университетінің» жаратылыстану факультеті, химия кафедрасында, сондай-ақ Санкт-Петербург мемлекеттік университетінің Химия институтының биологиялық белсенді кіші молекулаларды синтездеу зертханасында (СПбГУ, Санкт-Петербург қ., Ресей Федерациясы) және Назарбаев Университетінің жаратылыстану, гуманитарлық және әлеуметтік ғылымдар мектебінің химия кафедрасында (Астана қ., Қазақстан Республикасы) жүргізілген бірлескен ғылыми-зерттеу жұмыстары аясында орындалды. Зерттеудің мақсаты мен міндеттері.Диссертациялық жұмыстың мақсаты – Уги, Биджинелли және Кастаньоли–Кушман сияқты үш түрлі көпкомпонентті реакциялар негізінде жаңа синтетикалық стратегияларды әзірлеу және күрделі гетероциклдік қосылыстарды синтездеу әдістерін жасау тәжірибесін жан-жақты сипаттау. Бұл мақсатты қою органикалық синтез арсеналын биологиялық белсенді құрылымдарды тиімді бірсатылы тәсілдер арқылы алуға мүмкіндік беретін жаңа жолдармен кеңейтуге ұмтылуды көрсетеді. Қойылған мақсатқа жету үшін келесі негізгі міндеттер шешілді: • Үшкомпонентті Кастаньоли–Кушман реакциясының жаңа нұсқасын жүзеге асырып, бұрын зерттелмеген спироциклді 2-оксо-пиперидиндер мен олардың қалпына келтірілген аналогтарын синтездеу. • 2-оксоальдегидтер мен циклді 1,3-дикетонды қосылыстардың қатысуымен Биджинелли реакциясының жаңа тәсілін әзірлеп, алынған үш орынбасарлы имидазолдарды имидозол-құрамды конденсацияланған полициклдік жүйелерге фотоциклденуін жүзеге асыру. • Үш реттік байланыс реакциялық қабілетіне негізделген жаңа пост-Уги түрлендірулерін мақсатты түрде іздеу және Уги реакциясының гидроксипропаргиламид аддуктілерін пайдалана отырып, белгілі түрленулердің региоселективтілігін зерттеу. • Синтезделген туындыларға толық дәлелді спектрлік сипаттама беру, соның ішінде ¹H, ¹³C ЯМР және SCXRD деректерін қамту. Зерттеу нысандары. бұл көпкомпонентті реакциялар (Уги, Биджинелли, Кастаньоли–Кушман) және олардың негізінде алынатын постреакциялық модификациялар, жаңа гетероциклдік қосылыстарды синтездеуде қолданылатын жүйелер. Басқаша айтқанда, жұмыс қарапайым бастапқы реагенттерден құрылымы күрделі және потенциалды маңызды қасиеттерге ие гетероциклдік жүйелерді алуға мүмкіндік беретін көпсатылы «бір-кадам» (one-pot) синтез үдерістеріне бағытталған. Зерттеу бағыты – көпкомпонентті реакцияларды (оның ішінде каскадты пост-Уги түрлендірулерін) мақсатты түрде жүзеге асыруға бағытталған әдістемелік тәсілдер мен нақты жүзеге асыру әдістері. Бұл тәсілдер жаңа гетероциклдік қосылыстарды – морфолиндер, пиперидин қатарындағы спиро-лактамдар, поликонденсацияланған имидазолдар және басқа да құрылымы күрделі қаңқаларды – синтездеуге қолданылады. Осылайша, зерттеу пәні аталған қосылыстарды алудың жаңа синтетикалық бағыттарын әзірлеуді және олардың өту жағдайларын оңтайландыруды қамтиды. Ғылыми жаңалығы.Диссертациялық жұмыс аясында елеулі ғылыми жаңалыққа ие нәтижелер алынды: • Алғаш рет Кастаньоли–Кушманның үшкомпонентті реакциясының нұсқасы әзірленіп, бұрын сипатталмаған спироциклді 2-оксо-пиперидиндер мен олардың қалпына келтірілген туындылары (спиро-лактамдар) синтезделді. • Алғаш рет 2-оксоальдегидтер мен циклді 1,3-дикарбонил қосылыстар қатысатын Биджинелли реакциясының түрлендірілген үшкомпонентті нұсқасы жүзеге асырылды; пост-Биджинелли фотохимиялық циклдену нәтижесінде алынған имидазолдар жаңа конденсацияланған полициклдік жүйелер түзуге қабілетті екені көрсетілді. • Алғаш рет Уги гидроксипропаргиламид аддукттары негізінде жаңа пост-Уги түрленуі анықталды. Бұл түрлену өзге региоселективтілікпен сипатталады және жаңа гетероциклдік жүйелердің түзілуіне алып келеді. • Алғаш рет бірнеше синтетикалық тәсілді (көпкомпонентті реакциялар мен кейінгі түрлендірулерді) бірізділік аясында интеграциялау мүмкіндігі көрсетілді. Бұл тәсіл мүлде жаңа қосылыстар кластарын алуға жол ашады. Зерттеудің теориялық маңыздылығы. Бұл жұмыстың теориялық маңыздылығы көпкомпонентті реакциялар және олардың органикалық синтездегі әлеуеті жөніндегі түсініктердің едәуір тереңдетілуінде болып отыр. Алынған нәтижелер Уги, Биджинелли және Кастаньоли–Кушман реакцияларының механизмдері мен мүмкіндіктері жөніндегі ғылыми түсініктерді, соның ішінде олардың каскадты түрленулерін, кеңейтеді. Атап айтқанда, изоцианидтердің реакциялық қабілеттілігінің жаңа қырлары мен пост-Уги түрленулеріндегі механизмдік жолдардың әртүрлілігі көрсетілді. Кастаньоли–Кушман реакциясына сәйкес келетін 6c және 7b құрылымдары мен Биджинелли реакциясына сәйкес келетін 13b құрылымы рентгенқұрылымдық талдау әдісімен сипатталып, Кембридж құрылымдық деректер банкінде тіркелді. Зерттеудің практикалық маңыздылығы. Жұмыстың практикалық маңыздылығы жаңа потенциалды биологиялық белсенді қосылыстарды алуға арналған тиімді синтетикалық әдістердің әзірленуімен негізделеді. Ұсынылған синтетикалық стратегиялар жұмсақ жағдайларда және жоғары шығымдармен құрылымы күрделі әртүрлі гетероциклдерді (морфолин туындылары, спиро-2-оксопиперидиндер, конденсацияланған имидазолдар) алуға мүмкіндік береді, бұл медициналық химия мен фармакология үшін маңызды. Зерттеу нәтижелері дәрілік субстанцияларды скринингтеуге арналған химиялық кітапханалар жасау барысында тікелей қолданылуы мүмкін. Атап айтқанда, синтезделген қосылыстардың кейбірі биологиялық белсенділік көрсетті: мысалы, лактамдар қатары TAAR1 рецепторына қатысты спецификалық агонистік белсенділік танытып, ЕС50 мәні төмен микромолярлық диапазонда байқалды. Бұл алынған заттардың жаңа нейротроптық препараттарды әзірлеуге негіз бола алатынын растайды. Автордың жеке қосқсан үлесі. Автордың жеке үлесі диссертация тақырыбы бойынша әдеби деректерді жинау, өңдеу және талдау, сондай-ақ эксперименттік бөлімді тікелей жоспарлау мен жүргізуден көрінеді. Ізденуші алынған зерттеу нәтижелерін талдау, интерпретациялау және рәсімдеу, оларды талқылау, сондай-ақ халықаралық басылымдарда жариялауға арналған ғылыми мақалаларды дайындау жұмыстарына қатысқан. Қорғауға ұсынылатын негізгі тұжырымдар. Қорғауға келесі негізгі нәтижелер мен жұмыстың қорытындылары ұсынылады: • Кастаньоли–Кушман реакциясына негізделген спиро-2-оксо-пиперидиндерді алу үшін жаңа үшкомпонентті синтез әдісі әзірленіп, азотты гетероциклдердің қолжетімді спектрін кеңейтетін пост-Кастаньоли түрлендірулері жүзеге асырылды. • 2-оксоальдегидтер мен циклдік 1,3-дикетондарды қолдана отырып, Биджинеллидің модификацияланған үшкомпонентті реакциясы жүзеге асырылды. Оның нәтижесінде үшорынбасарлы имидазолдар алынды; кейін бұл имидазолдардың фотохимиялық циклденуі жаңа конденсацияланған полицилдік жүйелердің түзілуіне алып келетіні көрсетілді. • Гидроксипропаргиламидтердің жаңа пост-Уги түрлендіруі анықталып, оның реакцияның региоселективтілігін өзгертетіні және бұрын қолжетімсіз гетероциклдік құрылымдарға қол жеткізуге мүмкіндік беретіні көрсетілді; өнімдердің құрылымдық күрделілігін арттыратын пост-Уги модификацияларының тәсілдері ұсынылды. • Морфолиндер, спиро-лактамдар, имидазол-полициклдер секілді жаңа гетероциклдік қосылыстар синтезделіп, толық сипаттамасы жасалды. Алынған заттардың кейбіреулері биологиялық белсенділік танытатыны анықталды. Алынған нәтижелердің апробациясы. Диссертациялық жұмыстың нәтижелері келесі конференциялар мен симпозиумдарда ауызша және постерлік баяндамалар түрінде апробациядан өтті: Халықаралық конференция «XXТ-2021: XXI ғасырдағы химия және химиялық технология» (Томск қ., Ресей, 2021 ж.); Жарияланымдар: Диссертациялық жұмыстың негізгі мазмұны импакт-факторы (IF) бар, Web of Science Core Collection және Scopus (Elsevier) халықаралық деректер базасына енгізілген екі мақалада, сондай-ақ бір халықаралық ғылыми конференцияда ұсынылған тезисте баяндалған. 1. Gapanenok Diana, Makhmet Azat, Peshkov Anatoly A., Smirnova Darya, Amire Niyaz, Peshkov Vsevolod A., Spiridonova Darya, Dar’In Dmitry, Balalaie Saeed, Krasavin Mikhail. Multicomponent Assembly of Trisubstituted Imidazoles and Their Photochemical Cyclization into Fused Polyheterocyclic Scaffolds // Journal of Organic Chemistry. – 2022. – Vol. 87, № 12. – 7839–7851 бб. https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c00475. 2022 жылы жарияланған кезде журналдың Impact Factor = 4,198 (2021), органикалық химия бойынша квартилі – Q1, CiteScore = 7,2, перцентилі – 82 болған. 2. Peshkov Anatoly A., Makhmet Azat, Bakulina Olga, Kanov Evgeny, Gainedtinov Raul, Peshkov Vsevolod A., Dar’In Dmitry, Krasavin Mikhail. A General Approach to Spirocyclic Piperidines via Castagnoli–Cushman Chemistry // Synthesis. – 2022. – Vol. 54, № 11. – 2604–2615 бб. https://doi.org/10.1055/s-0040-1719878. 2022 жылы жарияланған кезде журналдың Impact Factor = 3,157 (2020), органикалық химия бойынша квартилі – Q2, CiteScore = 5,5, перцентилі – 75, катализ бойынша перцентилі – 51 болған. 3. A.M. Makhmet, M. Zaman, M. Hasan, A.A. Peshkov, V.A. Peshkov. Diastereoselective synthesis of tetrahydroisoquinolines through the Pd-catalyzed post-Ugi transformation // Химия и химическая технология в XXI веке: Халықаралық ғылыми-тәжірибелік конференция материалдары. Тезис. – Томск, 2021. – Т. 2. – 205–206 бб. Диссертациялық жұмыстың құрылымы. Диссертациялық жұмыс компьютерлік теріммен жасалған 107 беттен тұрады және оның құрамында 6 кесте, 7 сурет, 66 схема, 193 дереккөзден және жалпы көлемі 54 бет болатын үш қосымшадан тұрады. Негізгі бөлім мыналардан тұрады: әдебиетке шолу, негізгі теориялық және тәжірибелік зерттеу бөлімі, қорытынды және пайдаланылған әдебиеттер тізімі. Осы жұмыста автор көпкомпонентті реакциялар (МКР), нақтырақ айтқанда Уги, Биджинелли және Кастаньоли–Кушман реакциялары негізінде синтетикалық жаңа стратегияларды әзірлеуге бағытталған ұзақмерзімді зерттеу нәтижелерін ұсынды және қорытындылады.
Зерттеулерді этикалық бағалау жөніндегі комиссияның қорытындысы
Диссертациялық кеңестің шешімі
Диссертация қорғауының бейнежазбасы: https://youtu.be/ecwQZOeWPXI?si=-s_tZ5ESnwwNGc-C
